ARTIGO DE REVISÃO
Toxina Botulínica do Tipo A: mecanismo de ação
Resumo
Neste trabalho de revisão, são abordados inicialmente aspectos históricos das pesquisas para a obtenção e utilização da toxina botulínica do tipo A (BoNT/A), inicialmente como arma biológica e depois como medicamento. Em seguida descreve-se detalhadamente a estrutura e síntese da BoNT/A, com ênfase às cadeias leve e pesada para na seqüência descrever-se o mecanismo de ação. O mecanismo de ação é explorado nos seus aspectos de relaxamento muscular sobre músculos estriados (inibição da liberação de acetilcolina) e ação sobre o reflexo de estiramento medula; ação antinociceptiva, através do bloqueio da liberação de peptídeos relacionados com a dor e sobre o sistema nervoso autônomo, atuando sobre glândulas (salivar, sudorípara e lacrimal) e sobre bexiga e próstata. Ainda discute-se os efeitos diretos e indiretos da BoNT/A sobre o Sistema Nervoso Central, os aspectos relacionados à antigenicidade quando utilização deste recurso terapêutico e as direções futuras para este recurso.
Palavras-chave: toxina botulínica tipo A, sistema nervoso central/efeitos de drogas, literatura de revisão como assunto
INTRODUÇÃO
As Neurotoxinas Botulínicas (NTB) são produzidas pela bactéria anaeróbia Clostridium botulinum e são consideradas as toxinas mais potentes conhecidas. Sua alta toxicidade aliada a mecanismos de ação extremamente específicos lhes confere características únicas de alta periculosidade, por um lado, associada á altíssima utilidade nas ciências médicas, por outro.1
O uso de toxinas biológicas, agentes infecciosos e venenos químicos para matar inimigos não é uma novidade. Durante séculos populações nativas de várias regiões utilizaram toxinas obtidas de plantas e venenos de anfíbios para aumentar a letalidade de suas armas.2 A utilização das NTB como armas biológicas começou a mais de 60 anos atrás pelos Japoneses, através do Biological Warfare Group – Unit 731, que conduziu experimentos em prisioneiros de guerra para determinar a letalidade da ingestão do Clostridium botulinum.2
Devido á sua extrema alta potência as NTB foram utilizadas, durante a II Guerra Mundial, por ambos os lados, ForçasAliadas e Forças do Eixo, no sentido de avaliar o seu potencial como arma biológica.3
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Os Estados Unidos foram os primeiros a produzir a Toxina Botulínica do Tipo A(BoNT/A) durante a II Guerra Mundial em resposta a suspeita da utilização desta arma biológica pelos alemães. Mais tarde os soviéticos produziram amplos estoques de BoNT/A como arma biológica. Irã, Iraque, Síria e Coréia do Norte também são suspeitos de estarem envolvidos neste tipo de produção. O Iraque admitiu oficialmente, em 1995, ter produzido 19.000 de litros de concentrado de toxina botulínica, o que seria suficiente para matar 3 vezes toda a população mundial. Acredita-se que 10.000 litros deste concentrado tenham sido transformados em armas biológicas e acondicionados para distribuição.2
Apesar das dificuldades associadas á dissociação da BoNT/A na forma de aerossol, um ataque desta natureza sobre a população civil poderia causar um grande número de casos fatais (estima-se 10% de morte em um raio de 500ms á partir do ponto de dispersão do produto). A dose letal da BoNT/A para humanos na forma inalada é de 0.7-0.9µg (ou 0.001 µg/kg). Ela é 15.000 vezes mais potente que o Agente Nervoso VX e 10.000 vezes mais tóxica que o Agente Nervoso Sarin, dois dos mais comuns agentes nervosos organofosforados.2 Um único grama de BoNT/A, apropriadamente distribuída, em condições ambientais ideais, é capaz de matar um milhão de pessoas.2
Não obstante o uso de armas biológicas terem sido formalmente encerrado com a assinatura da Convenção para Armas Biológicas em 1972, fatos recentes no Oriente Médio confirmam a utilização das NTB pelas forças militares do Iraque durante a Guerra do Golfo.4
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As NTB, quando não utilizadas na forma de armas biológicas ou de medicamentos, podem provocar quadros de botulismo em humanos tendo como etiologia a ingestão de alimentos contaminados, a infecção de feridas ou ainda colonização intestinal de recém-nascidos.1 O botulismo passou a ser um problema de saúde pública a partir do século 19 com o advento da conservação de alimentos, porém com as modernas práticas de preparação industrial de alimentos, o botulismo passou a ser uma ocorrência rara e por este motivo não há necessidade de vacinação da população geral.1 Já a população militar, devido ao seu risco intrínseco, é normalmente vacinada.
Após a contaminação, os sintomas de botulismo aparecem com 24-36horas, porém se a porta de entrada são feridas infectadas, estes sintomas podem demorar vários dias. O diagnóstico é baseado na observação clínica e na história natural da doença. Uma paralisia flácida, simétrica e descendente é característica, associada a boca seca, náuseas e diarréia. O botulismo é normalmente suspeitado quando aparecem sinais de disfunção de pares de nervos cranianos, que tipicamente se iniciam pelos olhos com visão borrada, diplopia, seguida de disartria, disfagia e falência respiratória pelo comprometimento do diafragma.2
A confirmação diagnóstica é realizada através de procedimentos laboratoriais que incluem a incubação de culturas anaeróbicas, testes de toxicidade do soro e exame eletroneuromiográfico. O diagnóstico diferencial deve ser feito com Síndrome de Guillain-Barré, polineuropatias inflamatórias agudas e intoxicação por magnésio. Feito o diagnóstico, o tratamento é realizado com soro anti-botulismo e a recuperação ocorre em torno de 2 semanas.2
Já o desenvolvimento das NBT como medicamentos iniciou-se em 1981 com a descrição da injeção de BoNT/A nos músculos dos olhos para o tratamento do estrabismo. Em 1989, após exaustivos testes laboratoriais e clínicos, o Food and Drug Administration (FDA) aprova o uso terapêutico de BOTOX, Allergan Inc., Irvine, Califórnia, USA, para o tratamento do estrabismo, blefaroespasmo e espasmo hemifacial. Em 2000 o FDA aprova BOTOX e a toxina B (MyoblocTM, Elan Pharmaceuticals Inc., Morristown, NJ, USA) para distonia e BOTOX Cosmetic para linhas faciais hipercinéticas.5
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