Síndrome Paraneoplásica: Visão Geral

Introdução

A síndrome paraneoplásica é um grupo de distúrbios raros que é desencadeado por uma resposta anormal do sistema imunológico causada por uma neoplasia. Hipotetiza-se que a síndrome paraneoplásica ocorra quando anticorpos de combate ao câncer ou glóbulos brancos (conhecidos como células T) atacam erroneamente células normais do sistema nervoso. Outra hipótese é que a neoplasia secrete hormônios ou citocinas que causam os sintomas. Os sintomas neurológicos podem se desenvolver ao longo de dias a semanas e geralmente ocorrem antes da descoberta do tumor. [1] Os sintomas geralmente se apresentam em população de meia-idade a idosos. Além disso, é comum em indivíduos com câncer de pulmão, ovário, linfático ou mama. O câncer mais comum associado à síndrome paraneoplásica é o câncer de pequenas células do pulmão. [2]

Etiologia

A síndrome paraneoplásica não é uma ocorrência comum em pessoas com câncer. Além disso, não se pensa que a síndrome paraneoplásica seja causada diretamente pelas células cancerígenas que perturbam a função nervosa do corpo. [1] Em vez disso, pensa-se que os glóbulos brancos do corpo, ou células T, atacam células normais do sistema nervoso, bem como o próprio câncer, o que então causa a síndrome paraneoplásica. [3]

Apresentação Clínica

A síndrome paraneoplásica é tipicamente caracterizada por sintomas que incluem dificuldade para caminhar ou engolir, diminuição do tônus muscular, diminuição da coordenação motora fina, perda de memória, fala arrastada, sintomas visuais, distúrbios do sono, demência, convulsões, perda de sensibilidade nos membros e vertigem/tontura. [2] As síndromes paraneoplásicas incluem síndrome miastênica de Lambert-Eaton, síndrome da pessoa rígida, encefalomielite, miastenia gravis, degeneração cerebelar, encefalite límbica ou do tronco cerebral, neuromiotonia, opsoclonus e neuropatia sensorial. As síndromes paraneoplásicas ocorrem mais comumente em pacientes com câncer não diagnosticado, bem como naqueles com câncer ativo ou em remissão. Pessoas com histórico familiar de malignidades como câncer de mama ou cólon podem ter risco aumentado e devem ser rastreadas para câncer. [4]

A síndrome paraneoplásica tem várias apresentações clínicas diferentes devido à complexidade da síndrome. As síndromes paraneoplásicas são mais comumente divididas nas seguintes categorias: 1) diversas (inespecíficas), 2) reumatológicas, 3) renais, 4) gastrointestinais, 5) hematológicas, 6) cutâneas, 7) endócrinas e 8) neuromusculares.

Diversas (inespecíficas)

Febre; Frequentemente associada a linfomas, leucemias agudas, sarcomas, carcinomas de células renais (tumores de Grawitz) e malignidades digestivas (incluindo o fígado).

Disgeusia, Anorexia e Caquexia

Artropatias paraneoplásicas reumatológicas podem se apresentar como poliartrite reumática ou polimialgia, especificamente em pacientes com mielomas; linfomas; leucemia aguda; histiocitose maligna; e tumores do cólon, pâncreas, próstata e SNC. A osteoartropatia hipertrófica pode ser observada em pacientes com câncer de pulmão, mesotelioma pleural ou neurilemoma frênico. A esclerodermia pode preceder evidência direta de tumor. Portanto, é importante manter isso em mente ao tratar alguém com histórico pessoal ou familiar de câncer. A forma generalizada da síndrome paraneoplásica está tipicamente associada a malignidades da mama, útero e pulmão. A forma localizada da síndrome paraneoplásica está tipicamente associada a carcinoides e tumores pulmonares (formas broncoalveolares).

Renal

A nefropatia hipocalêmica, caracterizada por perda urinária de potássio superior a 20 mEq por 24 horas, pode se desenvolver em pacientes com tumores que secretam hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ou substâncias semelhantes ao ACTH. Isso ocorre em 50% das pessoas com tumores secretores de ACTH no pulmão (ou seja, carcinoma de pulmão de pequenas células). Hipocalemia, hiponatremia, hipernatremia, hiperfosfatemia e alcalose ou acidose podem resultar de outros tipos de tumores que produzem ACTH, hormônio antidiurético (ADH) ou hormônios formados no intestino. A síndrome nefrótica às vezes é observada em pacientes com linfoma de Hodgkin (LH), linfoma não Hodgkin (LNH), leucemia, melanomas, malignidades da tireoide, cólon, pulmão, mama, ovário ou cabeça do pâncreas. A amiloidose secundária dos rins, coração ou SNC pode ser uma característica de apresentação em pacientes com mieloma, carcinoma renal ou linfomas.

Gastrointestinal

A síndrome paraneoplásica pode causar diarreia aquosa, que pode levar a sintomas como astenia, confusão e exaustão. Os sintomas gastrointestinais são mais comuns em pacientes com tumores proctossigmoides e carcinomas medulares da tireoide (CMTs) que produzem várias prostaglandinas (PGs; especialmente PG E2 e F2) que levam à má absorção. Além disso, os sintomas listados anteriormente também podem ser observados em pacientes com melanomas, mielomas, tumores ovarianos, tumores do corpo pineal e metástases pulmonares.

Hematológico

Em pacientes com câncer de pulmão, estômago ou mama, sintomas de natureza hematológica podem ser observados. Esses sintomas podem ser eritrocitose, anemia, trombocitose, coagulação intravascular disseminada (CIVD) e reações leucemoides podem resultar de muitos tipos de câncer. Em alguns pacientes, os sintomas hematológicos resultam de trombose vascular migratória que ocorre em pelo menos dois locais. Reações leucemoides podem ocorrer e são caracterizadas pela presença de leucócitos imaturos na corrente sanguínea.

Reações Cutâneas

Essas reações geralmente são acompanhadas de hipereosinofilia e prurido.

Cutâneo

Os sintomas cutâneos resultantes da síndrome paraneoplásica comumente se apresentam como prurido. Outros sintomas associados ao aspecto cutâneo da síndrome paraneoplásica são herpes-zóster, ictiose, rubores, alopecia ou hipertricose. Pacientes com melanomas metastáticos e tumores pancreáticos podem apresentar acantose nigricante ou melanose dérmica, caracterizadas por pigmentação enegrecida da pele.

Endócrino

Os sintomas endócrinos associados à síndrome paraneoplásica tipicamente se assemelham a distúrbios endócrinos mais comuns, como a síndrome de Cushing. O exemplo mais comum de distúrbio endócrino ligado a uma malignidade e à síndrome paraneoplásica é a síndrome de Cushing acompanhada de hipocalemia, níveis muito elevados de ACTH plasmático e concentrações aumentadas de cortisol sérico e urinário. Isso se deve à produção ectópica de ACTH ou moléculas semelhantes ao ACTH por muitos tumores (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células).

Neuromuscular

Os sintomas neuromusculares relacionados à síndrome paraneoplásica são raros e afetam apenas 6% de todos os pacientes com câncer. Esses sintomas são mais comumente observados em pacientes com câncer de ovário ou pulmão. Exemplos incluem:

• Miastenia gravis é a síndrome paraneoplásica mais comum em pacientes com timoma. O timoma demonstrou ser a causa subjacente em aproximadamente 10% a 15% dos casos de miastenia gravis.
• Síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE) é outra síndrome paraneoplásica que se manifesta como astenia das cinturas escapular e pélvica e redução dos reflexos tendinosos. A SMLE pode ser acompanhada de xerostomia, impotência sexual, miopatia e neuropatia periférica. A SMLE também está associada a 40-70% dos cânceres, mais comumente o câncer de pulmão de pequenas células (CPPC), que, como mencionado anteriormente, é o câncer mais comum associado à síndrome paraneoplásica. A SMLE parece resultar da interferência na liberação de acetilcolina devido a um ataque imunológico contra o canal de cálcio pré-sináptico.
• Síndrome de opsoclonia-mioclonia afeta mais comumente crianças com menos de 4 anos de idade. Também está associada a hipotonia, ataxia e irritabilidade.
• Encefalite límbica paraneoplásica é mais comumente associada ao CPPC e é caracterizada por depressão, convulsões, irritabilidade e perda de memória de curto prazo. Os sintomas neurológicos geralmente se desenvolvem rapidamente e podem se assemelhar à demência.
• Encefalomielite paraneoplásica é caracterizada por um complexo de sintomas derivados de encefalite límbica, encefalite do tronco cerebral, mielite, degeneração cerebelar e disfunção autonômica. Esses sinais e sintomas relacionados à encefalomielite paraneoplásica parecem estar relacionados a um processo inflamatório que envolve múltiplas áreas do sistema nervoso.

Degeneração Cerebelar Paraneoplásica

A degeneração cerebelar paraneoplásica geralmente causa dificuldades de marcha, tontura, náusea e diplopia, seguidas de ataxia, disartria e disfagia. Frequentemente está associada a linfoma de Hodgkin, câncer de mama, carcinoma de pequenas células do pulmão (CPCP) e câncer de ovário.

Neuropatia Sensorial Paraneoplásica

A neuropatia sensorial paraneoplásica afeta tanto os membros inferiores quanto os superiores. Caracteriza-se por perda sensorial progressiva que pode ser simétrica ou assimétrica. Parece estar relacionada à perda dos gânglios da raiz dorsal, com envolvimento precoce das fibras de grande calibre, responsáveis pela detecção de vibração e posição do corpo no espaço.[5]

Comorbidades Associadas [1]

• Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS): classificada como PA sistólica ≥ 140 mmHg ou diastólica ≥ 90 mmHg.
• Endocardite: inflamação da camada interna do coração.
• Tromboflebite: coágulo sanguíneo que causa inchaço em uma ou mais veias, geralmente nas pernas.
• Poliartrite: artrite que afeta várias articulações.
• Anemia: deficiência de glóbulos vermelhos saudáveis, reduzindo o oxigênio entregue ao corpo.
• Anorexia: transtorno alimentar caracterizado pela privação de alimentos para perder peso.

Medicamentos

Os medicamentos dependerão do tipo de síndrome paraneoplásica que o paciente apresenta. Além da quimioterapia para o câncer subjacente, os medicamentos podem incluir:

• Corticosteroides, como a prednisona, inibem a inflamação. O uso prolongado pode causar enfraquecimento ósseo (osteoporose), diabetes, pressão alta, colesterol elevado e outros efeitos colaterais graves.
• Imunossupressores inibem a produção de glóbulos brancos de defesa. Os efeitos colaterais incluem aumento do risco de infecções. Drogas com propriedades imunossupressoras que podem ser usadas incluem azatioprina (Imuran) e ciclofosfamida (Cytoxan).
• Medicamentos anticonvulsivantes podem ajudar a controlar convulsões associadas a síndromes que afetam as células nervosas do cérebro. Vários estão disponíveis, incluindo carbamazepina (Tegretol, Carbatrol, entre outros) e ácido valproico (Depakene, Stavzor).
• Medicamentos para melhorar a transmissão neuromuscular podem melhorar os sintomas de síndromes que afetam a função muscular. Alguns fármacos, como a 3,4-diaminopiridina, aumentam a liberação de um mensageiro químico que transmite o sinal das células nervosas para os músculos. Outros, como a piridostigmina (Mestinon, Regonol), previnem a degradação desses mensageiros químicos.[1]

Como a depressão é comum nesses pacientes, medicamentos antidepressivos podem ser prescritos.[6][7]

Testes Diagnósticos / Exames Laboratoriais / Valores Laboratoriais

Primeiro, o profissional de saúde realizará um exame clínico que inclui uma avaliação física geral e triagem neurológica.

Testes Diagnósticos

Os testes envolvidos na triagem neurológica podem incluir reflexos, sensibilidade, miótomos, equilíbrio e coordenação. Os exames laboratoriais que podem ser utilizados para diagnosticar a síndrome paraneoplásica incluem:

• Exames de sangue: podem identificar anticorpos tipicamente associados à síndrome paraneoplásica. No entanto, algumas pessoas com a síndrome não apresentam o anticorpo, e algumas pessoas sem a síndrome podem apresentá-lo. Os exames de sangue também podem identificar infecções, distúrbios no processamento de nutrientes ou distúrbios hormonais.
• Punção lombar: um neurologista ou enfermeiro insere uma agulha na coluna lombar para extrair uma pequena quantidade de líquido cefalorraquidiano (LCR). Às vezes, os anticorpos paraneoplásicos podem estar presentes no LCR, mas não no sangue.

Os exames de imagem que podem ser utilizados para diagnosticar a síndrome paraneoplásica incluem:

• Tomografia computadorizada (TC)
• Ressonância magnética (RM)
• Tomografia por emissão de pósitrons (PET)
• PET-TC, que pode aumentar a taxa de detecção de pequenos cânceres

Se os médicos não conseguirem encontrar um tumor maligno, a síndrome pode ser causada por um tumor pequeno demais para ser localizado. Nesse caso, o médico continuará realizando exames de imagem de acompanhamento a cada três a seis meses por vários anos, a menos que a causa seja identificada. [1]

Envolvimento Sistêmico

O envolvimento sistêmico pode afetar qualquer um dos seguintes sistemas (com comprometimentos específicos listados acima na Apresentação Clínica): [5]

• Renal
• Gastrointestinal
• Hematológico
• Cutâneo
• Endócrino
• Neuromuscular

Tratamento Médico (melhores evidências atuais)

O tratamento varia de acordo com o tipo e a localização do distúrbio paraneoplásico.

Tratamento do tumor subjacente

Os protocolos terapêuticos para tratar a síndrome paraneoplásica são geralmente os mesmos que seriam utilizados se o paciente não tivesse a síndrome. Portanto, o tratamento é direcionado ao câncer e não à síndrome, por meio de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou uma combinação dessas modalidades. [8]

Tratamento do distúrbio imunomediado presumível

A segunda opção terapêutica baseia-se na imunossupressão, que pode ser realizada com imunoglobulinas intravenosas, corticosteroides, plasmaférese ou outros medicamentos imunossupressores. Esse tratamento deve ser reservado para pacientes com anticorpos claramente identificáveis no soro. [5]

Plasmaférese (troca de plasma)

Esse processo separa a parte líquida do sangue, chamada plasma, das células sanguíneas por meio de um dispositivo chamado separador de células. Os glóbulos vermelhos e brancos, juntamente com as plaquetas, são devolvidos ao corpo, enquanto o plasma, que contém os anticorpos indesejados, é descartado e substituído por outros fluidos. [9]

Imunoglobulina intravenosa (IVIg)

Pode ser administrada a um paciente com síndrome paraneoplásica para ajudar no combate aos anticorpos “ruins”.

Imunoglobulina

A imunoglobulina contém anticorpos saudáveis de doadores de sangue. Doses elevadas de imunoglobulina aceleram a destruição de anticorpos prejudiciais no seu sangue. [6]

Manejo em Fisioterapia (melhor evidência atual)

Pessoas com síndrome paraneoplásica podem ter dificuldades com caminhada, coordenação, tônus muscular, percepção da posição do corpo no espaço e vertigem. Todos esses sintomas podem ser tratados pelo fisioterapeuta com terapia tradicional. Precauções devem ser levadas em consideração em relação ao câncer ou neoplasia envolvida. [2]

Diagnóstico Diferencial

• Aneurisma de Aorta Abdominal
• Anemia
• Deficiência de Antitrombina
• Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade
• Falência da Medula Óssea
• Síndrome da Fadiga Crônica
• Dermatomiosite
• Diabetes Mellitus Tipo 1
• Glomerulonefrite Aguda
• Doença Mista do Tecido Conjuntivo
• Síndrome Mielodisplásica
• Síndrome Nefrótica
• Transtornos de Personalidade
• Policitemia Vera
• Polimialgia Reumática
• Esclerodermia
• Tromboflebite Superficial
• Lúpus Eritematoso Sistêmico
• Doença Indiferenciada do Tecido Conjuntivo [5]

Relatos de Caso / Estudos de Caso

Um caso de síndrome paraneoplásica acompanhada por dois tipos de câncer:

Recursos

Referências

↑ 1.01.11.21.31.4 Mayo Clinic. Paraneoplastic syndromes of the nervous system.

↑ 2.02.12.2 National Institute of Neurological Disorders and Stroke. NINDS Paraneoplastic Syndromes Information Page.

↑ Pelosof LC, Gerber DE. Paraneoplastic Syndromes: An Approach to Diagnosis and Treatment. Mayo Clinic Proceedings. 2010 September; 85(9): 838-854.

↑ Penn Medicine. Metastatic cancer to the lung.

↑ 5.05.15.25.3 Medscape Reference. Paraneoplastic Syndromes.

↑ 6.06.1 Rare Connect. Treatment Options for Paraneoplastic Neurological Disorders.

↑ Journals on the Web. Central neurological paraneoplastic syndromes. Part 1. Clinical features, pathophysiology, and immunopharmacology. http://journals.prous.com/journals/dot/19983405/html/dt340415/images/pranzatellit4.gif. (acessado em 18 de março de 2013).

↑ Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, et al. Management of paraneoplastic syndrome: report of an EFNS Task Force. European Journal of Neurology. 2006; 13: 682-690.

↑ Membrane Plasmapheresis. Plasmapheresis.

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Fontes consultadas

• www.physio-pedia.com
• jnnp.bmj.com
• www.aarda.org
• cancer.gov
• www.cancer.org
• rarediseases.org

Conteúdo educativo. Não substitui avaliação, diagnóstico ou tratamento realizado por profissional habilitado.