Doença de Machado-Joseph: Visão Geral e Genética

Doença de Machado-Joseph (Ataxia Espinocerebelar Tipo 3)

A doença de Machado-Joseph (DMJ) ou ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) é a ataxia espinocerebelar mais comum no mundo. A DMJ pode apresentar sintomas generalizados devido às diversas estruturas anatômicas que podem ser afetadas, incluindo:

• Cerebelo (núcleo denteado)
• Gânglios da base (substância negra e globo pálido)
• Mesencéfalo
• Ponte
• Tálamo
• Medula espinhal (corno anterior e coluna de Clarke)
• Nervos cranianos
• Nervos periféricos

Dentre as estruturas mencionadas, o achado comum é a degeneração. Por exemplo, o encéfalo apresenta massa diminuída; o cerebelo, a ponte e o bulbo estão atrofiados, resultando em perda de corpos celulares neuronais no núcleo denteado, substância negra e corno anterior da medula espinhal.

Herança Genética

A DMJ é uma doença hereditária autossômica dominante. Isso significa que um dos pais com DMJ tem 50% de chance de transmitir o alelo afetado para seus filhos. Devido ao padrão dominante, não existem portadores recessivos da doença. Um indivíduo com o alelo afetado sempre apresentará os sintomas.

Uma característica única da DMJ e da maioria das doenças de repetição é a ‘antecipação’. A antecipação é observada quando os filhos apresentam progressão aumentada da doença, com início mais precoce e sintomas piores em comparação aos pais. Acredita-se que isso ocorra devido ao aumento das repetições da mutação quando transmitida de geração em geração.

Base Molecular

O gene afetado na DMJ é denominado ATXN3. Uma repetição longa e anormal do código ‘CAG’ é o fator causal da doença e a razão da proteína mutada chamada ataxina-3. Essa mutação faz com que a proteína se dobre de forma anormal, formando aglomerados chamados ‘corpos de inclusão’ no núcleo das células nervosas centrais e periféricas afetadas. A ataxina-3 é encontrada em tecidos neurais e não neurais em todo o corpo e acredita-se que auxilie nas vias de controle de qualidade das proteínas.

Mecanismo e Epidemiologia

O mecanismo exato dos efeitos tóxicos da proteína mutada ataxina-3 é atualmente desconhecido, e a repetição do códon CAG explica apenas parcialmente os efeitos da DMJ.[4] A DMJ é a forma mais comum de ataxia espinocerebelar (AEC).[4] Em escala global, os distúrbios da ataxia espinocerebelar são considerados raros, com prevalência de 0,2-0,3 por 100.000.[5] A epidemiologia da DMJ depende fortemente de uma predisposição genética.[6] A DMJ é um distúrbio autossômico dominante, no qual indivíduos com uma sequência expandida de repetições CAG no gene ATXN3 são afetados.[6] Tanto homens quanto mulheres têm igual probabilidade de herdar/transmitir o alelo defeituoso da DMJ.[4] A DMJ é mais comumente encontrada em indivíduos de descendência açoriana-portuguesa.[7] Mundialmente, as áreas com maior prevalência de DMJ foram documentadas incluindo a fronteira do Sudeste Asiático/Austrália, Açores, Portugal e Brasil.[8] O início da doença varia amplamente e normalmente é investigado quando o indivíduo começa a apresentar sintomas.

Apresentação Clínica

A apresentação clínica da DMJ pode variar dependendo do subtipo (tipo 1, 2 ou 3). A DMJ pode ser classificada com base no tempo de início, progressão e gravidade dos sintomas. Quanto mais precoce o início, mais progressivo e grave é o distúrbio.

Outros sinais centrais da DMJ incluem:

• Físicos:
  • Ataxia (normalmente o primeiro sintoma a se desenvolver)[10]
  • Instabilidade postural[4]
  • Disartria[4]
  • Nistagmo[4]
  • Retração das pálpebras[4]
  • Fasciculações faciais[4]
  • Problemas de deglutição[4]
  • Parkinsonismo[10]
  • Distonia[10]
• Outros:
  • Déficits de fluência verbal[1]
  • Disfunção visuoespacial e construtiva[1]
  • Olhos protuberantes[4]
  • Visão dupla[4]

Nota: As funções cognitivas normalmente NÃO estão comprometidas, o que ajuda a distinguir a DMJ de outras doenças neurodegenerativas.[4]

Progressão da Doença

A DMJ é uma condição altamente genética, onde o aumento do número de repetições está correlacionado com uma progressão mais rápida da doença.[2] A DMJ é um distúrbio progressivo, no qual os sintomas continuam a piorar com o tempo.[6] Ataxia de marcha, disartria, disfagia e fasciculações são sintomas que continuam a progredir à medida que a duração da doença aumenta.[6] Já os comprometimentos visuais, oftalmoplegia e ataxia de membros não costumam continuar piorando.[6] À medida que os sintomas progridem, a DMJ torna-se cada vez mais debilitante.

Progressão e Diagnóstico

É mais comum observar um declínio progressivo na função da marcha e no equilíbrio, bem como dificuldades com o sistema vestibular e a fala. A doença frequentemente progride para uma variedade de problemas visuais e oculomotores, incluindo nistagmo, perseguições oculares irregulares, lentificação das sacadas, movimentos oculares desconjugados e oftalmoplegia com retração palpebral e olhos aparentemente protuberantes. É comum que indivíduos com MJD necessitem de auxílios para marcha, cadeiras de rodas e maior assistência. A expectativa de vida varia dependendo do tipo de MJD, mas geralmente está relacionada ao momento em que o sistema respiratório fica comprometido. Com tipos menos graves de MJD, os indivíduos podem ter uma expectativa de vida normal. Indivíduos com formas mais graves de MJD geralmente vivem de 6 a 10 anos com a condição antes que os sintomas se tornem intensos demais e ocorra a morte, geralmente por pneumonia por aspiração. Em geral, os pacientes sobrevivem cerca de 20 a 25 anos após o início da doença.

O teste molecular para a mutação MJD deve ser realizado para confirmar o diagnóstico. Um fisioterapeuta pode encaminhar o paciente a um médico quando suspeitar de MJD, com a observação de sintomas que indicam ataxia progressiva e sinais piramidais. O teste genético que revela repetições CAG é indicativo do diagnóstico de MJD. O número dessas repetições correlaciona-se com a gravidade da doença; o aumento do número de repetições corresponde a reflexos aumentados e maior taxa de mortalidade, e vice-versa com a diminuição do número de repetições. O tipo 3 de MJD é especificamente caracterizado por fasciculações. Os profissionais de saúde devem ter cautela para descartar outras condições, pois o envolvimento dos neurônios motores faz com que as duas condições se apresentem de forma semelhante.

Achados Anatomopatológicos

Na autópsia, os seguintes achados podem estar presentes: encéfalo com massa diminuída, substância negra de cor pálida, cerebelo atrofiado, bulbo e ponte atrofiados, bem como um número diminuído de corpos de neurônios no núcleo denteado, na substância negra e no corno anterior da medula espinhal.

Avaliação da Gravidade

Para avaliar a gravidade da MJD, várias escalas específicas para ataxia podem ser usadas. A Escala Internacional Cooperativa de Avaliação de Ataxia (CARS) e a Escala para Avaliação e Classificação de Ataxia (SARA) mostraram-se confiáveis e eficazes quando usadas com MJD. Medidas de avaliação comuns que não são específicas para MJD, mas podem ser úteis como medidas de resultado para sintomas centrais, incluem: devido à sua natureza progressiva, as doenças cerebelares degenerativas podem ser difíceis de manejar. Ao contrário da ataxia após um acidente vascular cerebral, que pode permitir que áreas intactas e não afetadas do cerebelo compensem as áreas em deterioração, as doenças cerebelares degenerativas começam a afetar essencialmente todas as partes do cerebelo.

Reabilitação dos Comprometimentos Motores

A reabilitação dos comprometimentos motores pode ser dificultada devido ao papel do cerebelo na aprendizagem motora.[8] Assim, uma progressão reabilitativa baixa ou ruim, indicativa de pouco benefício, pode ser causada pela incapacidade das estruturas cerebelares danificadas de participar funcionalmente na reaprendizagem de habilidades motoras. Embora a DMJ possa ser difícil de manejar, a cognição desses pacientes permanece intacta, tornando o tratamento plausível do ponto de vista da compreensão.

Atualmente, não existe tratamento modificador da doença para a DMJ e, portanto, grande parte do manejo da doença gira em torno dos sintomas não motores. Tais sintomas incluem dor, cãibras, fadiga e depressão.[10] O tratamento dos sintomas mencionados, bem como o tratamento de distúrbios do sono, espasticidade, parkinsonismo e distonia, deve ser reconhecido na tentativa de melhorar a qualidade de vida daqueles afetados pela DMJ.[4][10]

Papel do Cerebelo e Ataxia da Marcha

O cerebelo desempenha um papel crucial no controle do movimento de um indivíduo, participando da coordenação do equilíbrio e da locomoção.[9] Assim, danos a essa região se traduzem de forma muito característica em uma forma disfuncional de movimento chamada ataxia da marcha. A ataxia da marcha se apresenta como um padrão de movimento altamente variável, no qual o indivíduo tem dificuldades em manter o equilíbrio postural ao caminhar. Indivíduos com ataxia da marcha parecem andar em um estado “embriagado”.

Grande parte da pesquisa existente sobre treinamento coordenativo em doenças cerebelares degenerativas é limitada a casos únicos ou estudos com um pequeno número de pacientes com variados níveis de gravidade e formas de ataxia.[7] Para fins comparativos, isso torna bastante difícil estabelecer uma ideia de quais intervenções proporcionam o maior benefício para pacientes com DMJ. No entanto, há evidências promissoras sugerindo que o treinamento contínuo pode, de fato, induzir melhorias funcionais e estabilizadoras em doenças cerebelares degenerativas.[7]

Estratégias de Treinamento e Evidências

Há evidências de que a estabilidade postural melhorada, a redução da dependência de auxiliares de marcha e o aumento da independência podem ser alcançados com o uso de tarefas de equilíbrio e marcha cada vez mais exigentes.[10][1] Acredita-se que a estabilidade postural possa ser melhorada em pacientes com DMJ pela repetição de atividades que desafiem sua estabilidade.[1] Além disso, há evidências de que esteiras, tanto com[2][3] quanto sem[11] o uso de suporte de peso corporal, facilitam a locomoção em pacientes com formas mais graves de ataxia.

Treinamento de Marcha e Coordenação

Em alguns indivíduos, os benefícios do treinamento de marcha em esteira podem ser ainda mais aprimorados quando combinados com o treinamento de marcha no solo.[2] Além disso, o equilíbrio dinâmico na postura e na marcha, bem como a coordenação intramembros, em pacientes juvenis e adultos com doenças cerebelares degenerativas, demonstraram melhorar com treinamento coordenativo intensivo de corpo inteiro.[5][6] Na verdade, o treinamento coordenativo contínuo pode reduzir os sintomas atáxicos (ou seja, velocidade da marcha, oscilação lateral e coordenação intramembros), o que não só contribui para melhorar a estabilidade e o desempenho motor, mas também proporciona ao paciente uma melhor qualidade de vida.[5]

Exercício e Bem-Estar Psicológico

Acredita-se que programas de exercícios e fisioterapia permitem que os pacientes lidem melhor com suas incapacidades, embora faltem evidências de que o exercício desempenhe algum papel na desaceleração da progressão da doença.[10] Grande parte dessa capacidade de lidar com a doença é atribuída a mudanças positivas no bem-estar psicológico, incluindo uma maior sensação de controle sobre a doença, melhora do humor e aumento da autoestima.[10] No entanto, o exercício é clinicamente comprovado para ajudar no gerenciamento de curto prazo dos sintomas e na redução de comorbidades. Como o risco de quedas se torna cada vez mais evidente com a progressão da doença, é importante que a segurança do paciente nas atividades diárias se torne uma prioridade.[10] Pode ser necessário que o paciente seja avaliado para o uso de auxílios físicos adequados, como bengala, andador ou cadeira de rodas, e dispositivos de assistência que possam ser implementados em casa.[4][10]

A implementação de medidas de segurança não só reduz o risco de quedas e fraturas, mas também permite que o indivíduo mantenha sua independência pelo maior tempo possível.[10]

Tratamento Farmacológico e Papel do Fisioterapeuta

Grande parte das evidências farmacológicas relacionadas ao manejo da DMJ gira em torno do tratamento sintomático. Embora exista uma variedade de medicamentos usados para gerenciar uma ampla gama de sintomas, faltam evidências que ilustrem como esses medicamentos afetam especificamente a população com DMJ.[4][10] É importante que o fisioterapeuta esteja ciente de que os medicamentos podem ter um efeito significativo no processo de reabilitação e nas capacidades do paciente durante o tratamento.[10] O papel do fisioterapeuta na avaliação da DMJ geralmente ocorre após o encaminhamento de um médico que diagnosticou e liberou o paciente para o treinamento de exercícios.

Fisioterapia e Manejo Multidisciplinar

É papel do fisioterapeuta realizar uma avaliação completa do indivíduo e criar um programa de exercícios adequado. O reconhecimento de disartria e disfagia, com acompanhamento regular de fonoaudiologia, bem como terapia ocupacional, também pode ajudar no manejo da doença.

De modo geral, os parâmetros de manejo baseados em evidências ainda são bastante vagos e inespecíficos, havendo consenso de que essa área de pesquisa precisa ser melhorada. Seria benéfico que mais estudos fossem realizados para diferenciar os tipos de intervenções, determinar os detalhes dos parâmetros de treinamento e oferecer diversas abordagens de treinamento que correspondam ao nível de gravidade da ataxia.

Diagnóstico Diferencial

A apresentação clínica da doença de Machado-Joseph pode frequentemente se assemelhar a outras doenças neurodegenerativas que afetam o movimento. Os diagnósticos diferenciais mais comuns são:

• Outras ataxias espinocerebelares
• Ataxia de Friedreich
• Doença de Parkinson
• Paraplegia espástica hereditária
• Esclerose múltipla
• Acidente vascular cerebral

Doença de Machado-Joseph (Ataxia Espinocerebelar Tipo 3)

American journal of human genetics. 1995 Jul;57(1):54. ↑ 10.0010.0110.0210.0310.0410.0510.0610.0710.0810.0910.1010.1110.1210.1310.1410.15 D’Abreu A, França MC, Paulson HL, Lopes-Cendes I. Caring for Machado–Joseph disease: current understanding and how to help patients. Parkinsonism & related disorders. 2010 Jan 31;16(1):2-7. ↑ Vaz DV, Schettino RD, Rolla de Castro TR, Teixeira VR, Cavalcanti Furtado SR, de Mello Figueiredo E. Treadmill training for ataxic patients: a single-subject experimental design. Clinical Rehabilitation. 2008 Mar;22(3):234-41.

Conteúdos relacionados

• Doença de McArdle
• Doença de Ledderhose

Fontes consultadas

• www.physio-pedia.com
• mjd.org.au
• vimeo.com
• www.ncbi.nlm.nih.gov
• www.ncbi.nlm.nih.gov
• download.springer.com

Conteúdo educativo. Não substitui avaliação, diagnóstico ou tratamento realizado por profissional habilitado.