Sensibilização Central: Definição e Mecanismos

Sensibilização / Sensibilização Central

A nocicepção é descrita pela IASP como o processo neural de codificação de estímulos nocivos. A sensibilização central descreve as circunstâncias em que há um aumento da função dos neurônios envolvidos na nocicepção [1], resultando em hipersensibilidade a estímulos [2], responsividade a estímulos não nocivos [3] e uma resposta aumentada à dor evocada por estímulos fora da área da lesão, um campo receptivo expandido [4]. A Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) define sensibilização central como: “Aumento da responsividade de neurônios nociceptivos no sistema nervoso central à sua entrada aferente normal ou sublimiar.” [3]

A plasticidade neural desempenha um papel nas mudanças celulares, com um aumento demonstrável tanto na excitabilidade da membrana quanto na eficácia sináptica. O efeito desse processo é o recrutamento de entradas sinápticas adicionais, sublimiares, para a nocicepção, resultando em um campo maior de receptividade e um aumento na saída da nocicepção.

Os efeitos desse processo podem persistir além da duração do estímulo nocivo inicial, resultando em hipersensibilidade à dor a estímulos normalmente inócuos. Acredita-se também que desempenhe um papel na inibição [5] e na superativação das vias ascendentes de facilitação da dor [6]. O que, simplificadamente, significa muitos mensagens entrando e não o suficiente saindo.

O uso do termo “sensibilização central” varia, às vezes referindo-se apenas às mudanças plásticas neurais e, às vezes, aos processos e sistemas complexos e múltiplos que contribuem para mudanças na elicitação e percepção da dor [7][8][9]. Uma discussão sobre as várias descrições e definições pode ser encontrada no site.

O termo foi usado pela primeira vez em um estudo de hipersensibilidade à dor em ratos após estímulos nocivos repetidos para descrever a plasticidade neural dependente de uso demonstrada [10][7]. Essas mudanças centrais devido a estímulos nocivos periféricos têm sido referidas como “sensibilização central dependente de atividade” [2]. Latremoliere e Woolf descrevem as mudanças demonstradas no estudo de 1983 de seu grupo como “sensibilização central dependente de atividade”. Isso descreve o mecanismo de plasticidade sináptica funcional evocada nos neurônios do corno dorsal pela entrada de nociceptores [2]. Eles descobriram que, para invocar a sensibilização, os estímulos nocivos tinham que ser sustentados, intensos e repetidos.

As mudanças podem ser divididas em duas fases dependentes do tempo: uma fase inicial, de curta duração, que é dependente de fosforilação/independente de transcrição, e uma fase de longa duração dependente de transcrição [11]. A ativação do receptor NMDA é um passo essencial para iniciar e manter a sensibilização (NMDA é um receptor de glutamato; o glutamato é um neurotransmissor excitatório difundido no sistema nervoso). Em circunstâncias normais, esse canal receptor é bloqueado por íons Mg2+ [12].

Sensibilização Central

A liberação sustentada de glutamato, substância P e CGRP pelos nociceptores leva à despolarização da membrana, forçando a saída do Mg2+ do receptor NMDA[12]. Isso aumenta rapidamente a eficácia sináptica e permite a entrada de Ca2+ no neurônio, ativando vias intracelulares e mantendo a sensibilização central[2]. Embora descritivamente a sensibilização central e a sensibilização periférica possam parecer processos comparáveis, elas representam processos e características clínicas bastante distintos[2]. A sensibilização periférica é descrita como o “aumento da responsividade e redução do limiar de neurônios nociceptivos na periferia à estimulação de seus campos receptivos”[13]. Ela é iniciada quando o terminal periférico dos nociceptores é exposto a estímulos nocivos, por exemplo, mediadores inflamatórios em tecido danificado. A estimulação contínua resulta em diminuição do limiar de ativação e, portanto, aumento da responsividade dos nociceptores[14]. Como resultado, geralmente requer patologia periférica contínua para que a sensibilização seja mantida e é geralmente localizada no local da lesão[14]. Tem um papel na alteração da sensação de calor, mas não na sensibilidade mecânica[2]. No processo de sensibilização central, novas entradas são recrutadas para as vias nociceptivas, como grandes mecanorreceptores de baixo limiar classificados como fibras Aß. Isso resulta em hipersensibilidade em tecido não inflamado e ao toque. Uma pesquisa com clínicos especialistas, em um estudo Delphi, encontrou as seguintes características para descrever a sensibilização central no cenário clínico[1]:

Características subjetivas

• Padrão desproporcional, não mecânico e imprevisível de provocação da dor em resposta a múltiplos fatores agravantes/atenuantes não específicos.
• Dor que persiste além do tempo esperado de cicatrização tecidual/recuperação patológica.
• Dor desproporcional à natureza e extensão da lesão ou patologia.
• Distribuição generalizada e não anatômica da dor.
• Histórico de intervenções falhas (médicas/cirúrgicas/terapêuticas).
• Forte associação com fatores psicossociais mal adaptativos (por exemplo, emoções negativas, baixa autoeficácia, crenças mal adaptativas e comportamentos de dor, alterações na vida familiar/trabalho/social, conflitos médicos).
• Sem resposta a AINEs e/ou melhor resposta a medicamentos antiepilépticos (por exemplo, Lyrica) ou antidepressivos (por exemplo, Amitriptilina).
• Relatos de dor espontânea (ou seja, independente de estímulo) e/ou dor paroxística (ou seja, recorrências súbitas e intensificação da dor).
• Dor associada a altos níveis de incapacidade funcional.
• Dor mais constante/incessante.
• Dor noturna/sono perturbado.
• Dor associada a outras disestesias (por exemplo, queimação, frio, formigamento).

Hiperpatia ou dor de alta gravidade e irritabilidade (ou seja, facilmente provocada, demorando a se acalmar).

Características clínicas: padrão desproporcional, inconsistente, não mecânico/não anatômico de provocação da dor em resposta a testes de movimento/mecânicos. Achados positivos de hiperalgesia (primária, secundária) e/ou alodinia e/ou hiperpatia dentro da distribuição da dor. Áreas difusas/não anatômicas de dor/sensibilidade à palpação. Identificação positiva de vários fatores psicossociais (por exemplo, catastrofização, comportamento de medo e esquiva, sofrimento).

Em 2009, Schäfer et al.[17] propuseram uma classificação da dor na perna relacionada à lombar usando um protocolo de exame que incorpora primeiro a avaliação subjetiva, incluindo a escala de Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Sign (LANSS) [18], e segundo o exame físico (exame neurológico, avaliação dos movimentos ativos, testes de provocação do tecido neural). Com base nessa avaliação abrangente, um escore LANSS ≥ 12 é indicativo de sensibilização central em seu algoritmo de classificação. Em 2010, Nijs et al.[19] forneceram diretrizes para auxiliar o reconhecimento da sensibilização central em pacientes musculoesqueléticos. Em seu artigo, eles sugerem que o diagnóstico médico do paciente pode oferecer uma visão sobre a probabilidade da presença de sensibilização central (fig. 1) e isso, em conjunto com características observáveis (fig. 2), pode informar o terapeuta sobre a presença de sensibilização central.

Fig. 1. Tabela de diagnósticos médicos com probabilidade de sugerir a presença de sensibilização central, reproduzida de Nijs et al.[19].

• Dor lombar crônica: A sensibilização central é uma característica deste distúrbio (X)
• Distúrbios associados a whiplash crônico: A sensibilização central é uma característica deste distúrbio (X)
• Distúrbios associados a whiplash (sub)agudo: A sensibilização central está presente como um subgrupo
• Distúrbios temporomandibulares: A sensibilização central é uma característica deste distúrbio (X)
• Síndrome da dor miofascial: A sensibilização central é uma característica deste distúrbio (X)
• Osteoartrite: A sensibilização central é uma característica deste distúrbio (X)
• Artrite reumatoide: A sensibilização central é uma característica deste distúrbio (X)
• Fibromialgia: A sensibilização central é uma característica deste distúrbio (X)
• Síndrome da fadiga crônica: A sensibilização central é uma característica deste distúrbio (X)
• Cefaleia crônica: A sensibilização central é uma característica deste distúrbio (X)
• Síndrome do intestino irritável: A sensibilização central é uma característica deste distúrbio (X)

Fig. 2: tabela reproduzida de Nijs et al.[19] de sintomas relacionados à sensibilização central.

• Hipersensibilidade à luz brilhante: Característica de sensibilização central (X)
• Hipersensibilidade ao toque: Característica de sensibilização central (X)
• Hipersensibilidade ao ruído: Característica de sensibilização central (X)
• Hipersensibilidade a pesticidas: Pode estar relacionada à sensibilização central
• Hipersensibilidade à pressão mecânica: Característica de sensibilização central (X)
• Hipersensibilidade a medicamentos: Pode estar relacionada à sensibilização central
• Hipersensibilidade à temperatura (alta ou baixa): Característica de sensibilização central (X)
• Fadiga: Pode estar relacionada à sensibilização central
• Distúrbios do sono: Pode estar relacionada à sensibilização central
• Sono não reparador: Pode estar relacionada à sensibilização central
• Dificuldades de concentração: Pode estar relacionada à sensibilização central
• Sensação de inchaço (por exemplo, nos membros): Pode estar relacionada à sensibilização central
• Formigamento: Pode estar relacionada à sensibilização central
• Dormência: Pode estar relacionada à sensibilização central

Em 2012, Mayer et al.[20] propuseram o Inventário de Sensibilização Central (CSI).

Sensibilização / Sensibilização Central

O objetivo clínico deste instrumento de triagem é ajudar a avaliar melhor os sintomas associados à SC, a fim de auxiliar médicos e outros clínicos na categorização da síndrome, identificação da sensibilidade e gravidade, e planejamento do tratamento, para minimizar ou possivelmente evitar procedimentos diagnósticos e terapêuticos desnecessários. O CSI demonstrou boa força psicométrica, utilidade clínica e validade de construto inicial. A sensibilização central é caracterizada pela ausência de fontes periféricas de input nociceptivo, portanto parece mais apropriado usar um tratamento com mecanismo top-down, ativando o processamento nociceptivo descendente juntamente com a diminuição da facilitação nociceptiva descendente[21].

No vídeo abaixo, o Prof. Peter O’Sullivan discute alguns dos mitos sobre dor lombar que são amplamente difundidos e impactam negativamente a percepção e o tratamento da dor lombar.

Educação do Paciente

Em casos de sensibilização central, é importante: mudar percepções mal adaptativas da doença, alterar cognições de dor mal adaptativas, reconceitualizar a dor. Isso pode ser alcançado com educação em fisiologia da dor, que é indicada quando: o quadro clínico é caracterizado e dominado por sensibilização central; percepções mal adaptativas da doença estão presentes.

Sessões presenciais de educação em fisiologia da dor, em conjunto com material educacional escrito, são eficazes para mudar cognições de dor e melhorar o estado de saúde em pacientes com vários distúrbios musculoesqueléticos crônicos (i.e., dor lombar crônica, whiplash crônico, fibromialgia e síndrome da fadiga crônica)[23].

Terapia Manual

Geralmente, a terapia manual é usada por seus efeitos periféricos, no entanto, também produz efeitos analgésicos centrais[24][25][26], ativando vias antinociceptivas descendentes por um curto período de tempo (30-35 min)[27][28]. Isso limita seu uso clínico no manejo da sensibilização central. Embora alguns especulem que sessões repetidas de terapia manual possam resultar em ativação de longo prazo das vias antinociceptivas descendentes, ainda não há evidências desse mecanismo[21]. Pelo contrário, a terapia manual também pode adicionar inputs nociceptivos periféricos, piorando a condição[21]. Portanto, a terapia manual deve ser aplicada com cautela.

Estimulação Magnética Transcraniana

A estimulação magnética transcraniana repetitiva é mais eficaz em suprimir estados de dor de origem central do que periférica[29]. Ela proporciona efeitos analgésicos de curto prazo ao estimular o córtex motor ou o córtex pré-frontal dorsolateral em vários tipos de pacientes com dor crônica[29][30][31].

Mecanismo de ação e limitações

No entanto, o mecanismo de ação preciso ainda não está claro, e a utilidade clínica da técnica é limitada por obstáculos práticos (efeitos analgésicos muito curtos, disponibilidade do equipamento limitada a poucos centros especializados)[21]. Uma variedade de tratamentos farmacológicos foi testada em pacientes com dor neuropática, incluindo condições que se sabe envolverem sensibilização central. No entanto, alguns desses tratamentos ainda estão sob investigação e não são amplamente utilizados na prática clínica.

Agentes farmacológicos como anti-inflamatórios não esteroides e coxibes têm efeitos periféricos e, portanto, são inadequados para o tratamento da sensibilização central em pacientes com dor crônica[32]. Os medicamentos frequentemente usados para tratar a sensibilização central incluem[21]:

• Acetaminofeno (paracetamol) – atua principalmente de forma central, reforçando as vias inibitórias descendentes. Além disso, pode exercer uma ação inibitória sobre a enzima ciclooxigenase no SNC.
• Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina – ativam as vias descendentes noradrenérgicas juntamente com as vias serotoninérgicas.
• Opioides – a ativação dos receptores opioides tem efeitos inibitórios, incluindo inibição pré-sináptica dos aferentes nociceptivos primários e inibição pós-sináptica dos neurônios de projeção.
• Bloqueadores dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) (ex.: cetamina) – o bloqueio da excitação com antagonistas dos receptores NMDA pode limitar ou reduzir a disseminação da hiperalgesia e da alodinia devido à sensibilização e, em consequência, os antagonistas dos receptores NMDA podem ser vistos preferencialmente como agentes anti-hiperalgésicos ou anti-alodínicos, em vez de analgésicos tradicionais.
• Gabapentina/pregabalina (ligantes da subunidade alfa(2)delta do canal de cálcio) – ligam-se à subunidade alfa(2)delta (a2d) dos canais de Ca2+ sensíveis à voltagem, que sustentam a liberação aumentada de transmissores de dor nas sinapses entre fibras aferentes primárias e neurônios sensoriais de segunda ordem em condições de dor crônica.
• Tramadol – fármaco de ação central que induz antinocicepção em animais e analgesia em humanos.

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Fontes consultadas

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